编者按：2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，中国原研HER2抗体偶联药物瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）携HORIZON-Lung研究最新数据重磅亮相：ORR 74.5%，中位PFS 11.5个月，ILD发生率仅8.5%，刷新全球同类研究记录。

 

瑞康曲妥珠单抗以“高效低毒”的完整数据链，重新定义HER2突变NSCLC治疗标准，标志着中国创新药即将从“跟跑”转向“领航”。我们特邀研究Leading PI陆舜教授，解读数据背后的科学逻辑与临床价值，以飨读者。

 

 

陆舜教授：非常开心能在AACR大会中与全球的同仁们分享HORIZON-Lung研究的最新成果，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）治疗既往经治的HER2突变晚期或转移性NSCLC中位随访时间达到14.2个月，IRC评估的ORR达到了74.5%，较柳叶刀肿瘤学期刊中报道的既往数据73.4%进一步提升，且刷新了全球同类研究的记录^[1，2]。这一结果坚实地奠定了瑞康曲妥珠单抗作为HER2突变患者后线治疗的首选地位。亚组分析显示基线脑转移的患者，ORR高达87.5%，为脑转移患者带来了强效缓解的新选择；既往经过抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者同样取得令人欣喜的结果，ORR达到81.8%，提示抗HER2 TKI治疗后的患者仍能从瑞康曲妥珠单抗治疗中获益，使得临床治疗过程中有着更加丰富的选择。中位至缓解时间（TTR）仅为1.4个月，中位的靶病灶直径总和（SoD）退缩率达到了54%，显示出瑞康曲妥珠单抗快速缩瘤起效的特性^[1]。

 

图1.HORIZON-Lung研究设计

 

图2.HORIZON-Lung研究更新肿瘤缓解情况

 

图3.HORIZON-Lung研究客观缓解率亚组分析

 

mPFS达到11.5个月，12个月的PFS率达到了48.6%。亚组分析显示，基线脑转移的患者中位PFS也达到了11.3个月，体现出脑转移患者能够从瑞康曲妥珠单抗中取得持久的肿瘤控制。既往经过抗HER2 TKI治疗的患者，中位PFS也达到了9.7个月。

 

图4.HORIZON-Lung研究IRC评估的PFS曲线与研究者评估的PFS曲线

 

图5.HORIZON-Lung研究PFS亚组分析

 

截至本次数据分析时，虽然中位随访时间已经达到14.2个月，但中位OS仍然尚不成熟，12个月的OS率达到了88.2%。

 

图6.HORIZON-Lung研究OS曲线

 

相较于同类进口抗HER2 ADC（DS-8201）在中国人群中开展的DESTINY-Lung05研究，HORIZON-Lung研究中位随访时间更长（14.2个月vs.9.8个月），有效率更高（IRC评估的ORR为74.5%vs.58.3%），疾病控制时间更久，疗效数据更加稳健（IRC评估的中位PFS为11.5个月vs.未达到，研究者评估的中位PFS为12.5个月vs.10.8个月）^[1，16]。

 

优异的疗效数据填补了中国HER2突变晚期NSCLC患者抗HER2治疗领域的空白，我相信未来瑞康曲妥珠单抗会成为临床医生治疗HER2突变NSCLC的利器，为患者带来长久的生存获益。

 

陆舜教授：在随访时间延长的情况下，因为患者药物暴露时间增长，通常我们会发现更多的药物不良反应。但在HORIZON-Lung研究中我们发现，中位随访时间从8.7个月延长至14.2个月，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）不良反应的发生谱和发生率并没有明显变化和增高，体现出了其卓越和稳定的药物安全性。

 

图7.HORIZON-Lung研究安全性数据更新

 

从药物研发设计角度来看，瑞康曲妥珠单抗能够实现“高效低毒”特性的原因主要有三个方面：

 

首先，毒素方面创新性地使用了更强载荷瑞泽替康，作为新一代拓扑异构酶I抑制剂，其细胞毒性IC50值更低，脂溶性与透膜性相较于DXd更强，潜在的旁观者杀伤效应更强。

 

图8.瑞康曲妥珠单抗载荷瑞泽替康抗肿瘤活性与理化参数

 

其次，DAR值的设计是第二个亮点。DAR值指的是附着在单个单抗上的有效载荷分子的平均数量，瑞康曲妥珠单抗DAR值为6（DS-8201为8），临床前研究显示，同等剂量下瑞康曲妥珠单抗与DS-8201旁观者效应和抑瘤效应相当。DAR=6的设计，减少了毒素进入人体的总量，更贴合亚裔患者对化疗毒性的耐受阈值。在确保疗效的基础上兼顾了安全性，降低了潜在的不良反应发生率^[3，4]。

 

最后，瑞康曲妥珠单抗的毒素在与连接子结合处，创新性地引入了手性环丙基结构，极大地提升了载荷与连接子结合后在血浆中的稳定性，21天血浆中载荷释放率<1%，低于DS-8201的1.2%~3.9%，结构更加稳定，避免了毒素在血浆中不受控释放，带来更加安全的特性^[3-5]。

 

图9.瑞康曲妥珠单抗与DS-8201体外血浆稳定性分析

 

独特的药物结构设计奠定了瑞康曲妥珠单抗“高效低毒”的特性，ORR高达74.5%，mPFS为11.5个月。更为关键的是安全性优势明显，在更长的随访时间下（SHR-A1811随访时间为14.2个月，DS-8201 5.4mg/kg剂量组中位随访时间为15.8个月），瑞康曲妥珠单抗不良反应导致的停药率仅为2.1%，显著低于DESTINY-Lung02研究中的14.9%；间质性肺病（ILD）发生率也仅为8.5%，同样显著低于DESTINY-Lung02研究中的14.9%，仅有1例3级ILD的发生。总之，本次临床研究数据印证了研发思路，瑞康曲妥珠单抗即将为中国HER2突变NSCLC带来了“高效低毒”新选择^[1，2，6]。

 

陆舜教授：答案是显而易见的，HORIZON-Lung研究数据结果已远远超过传统的二线治疗数据ORR不足30%，mPFS低于6个月，为HER2突变NSCLC带来了显著的获益。基于该项研究^[7-11]，瑞康曲妥珠单抗已经被国家药品监督管理局药品审评中心(NMPA)纳入优先审评通道，即将获批上市，惠及中国HER2突变晚期NSCLC患者^[12]。

 

不仅如此，好药应该先用。瑞康曲妥珠单抗拥有快起效，强缓解，长生存的特点，我相信不仅会改写HER2突变NSCLC的后线治疗策略，在一线治疗领域同样能为患者带来长久获益。目前，我们已启动一项多中心Ⅲ期临床试验（NCT06430437），旨在头对头比较瑞康曲妥珠单抗与含铂化疗联合免疫治疗在HER2突变NSCLC一线治疗中的疗效和安全性，期待该项Ⅲ期研究数据在未来的国际大会中公布。

 

此外，HER2变异的另外两种类型HER2扩增与HER2过表达不同于HER2突变，同样是患者预后较差的因素，HER2扩增人群占NSCLC比例约为2.4%~20%^[13，15]，HER2过表达约占6%~35%^[14]，这两类患者同样有着非常大的临床需求，所以我们也在开展一项Ⅱ期研究，旨在探索瑞康曲妥珠单抗单药或联合免疫治疗在这部分人群中的潜在价值。

 

陆舜教授：本次的AACR大会中，ADC已经成为最受关注的治疗模式，占据本届大会的核心位置。在大会亮相的众多ADC成果中，中国ADC近乎占据半壁江山，体现出了中国在ADC治疗领域的强大实力。

 

瑞康曲妥珠单抗对于全球肺癌治疗生态的影响主要体现在两个层面：第一，科学层面。瑞康曲妥珠单抗作为恒瑞自主研发的ADC，验证了更强载荷（瑞泽替康DXh）+DAR值优化策略能够带来高效低毒的ADC药物，为中国乃至全球ADC的研发提供了新范式。第二，临床研究层面。瑞康曲妥珠单抗即将基于HORIZON-Lung研究的突破性成果获批上市，为既往经治的晚期或转移性HER2突变NSCLC患者提供创新治疗方案。此外，我们还在进行HER2突变一线治疗与HER2扩增/过表达后线治疗人群探索，希望为更多HER2变异患者带来疗效更加卓越、安全性更加可控、可及性更高的国产药物新选择。当然，如何布局开展国际多中心研究，让好的药物造福全球患者，真正做到中国创新，全球共享，也是当前我们更为关键的课题。

 

我期待瑞康曲妥珠单抗能够以此研究为契机，进一步向全球肺癌治疗领域拓展，也希望国产ADC能从“亮剑”到“称雄”，开创源自中国、造福世界的ADC治疗新时代。

 

扫码下载AACR HORIZON-Lung原文

 

参考文献

 

[1]Lu S，et al.AACR 2025

 

[2]Li Z，Wang Y，Sun YP，Si W，Lu S.Trastuzumab rezetecan，a HER2-directed antibody–drug conjugate，in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer(HORIZON-Lung):phase 2 results from a multicentre，single-arm study.The Lancet Oncology 2025.

 

[3]Ting.Z，et al.2023 AACR LB031

 

[4]Ting.Z，et al.Research Square:doi.org/10.21203/rs.3.rs-3770094/v1

 

[5]Ogitani Y，et al.Clin Cancer Res(2016)22(20):5097–5108.

 

[6]Pasi A.Janne，et al.2024ASCO Poster 8543

 

[7]Cooper AJ，et al.J Clin Oncol.2022 Mar 1;40(7):693-697.[8]Mazieres J，et al.Annals of Oncology 27:281–286，2016[9]Shepherd FA，et al.J Clin Oncol18:2095-2103，2000.[10]Ioannis A Vathiotis et al.Cancers(Basel).2023 Feb 17;15(4):1286.[11]Chu X，Qiang H，Xie M，et al.Cancer Immunol Immunother.2022;71(7):1625-1631[12]www.nmpa.gov.cn[13]Pollock NI，Grandis JR，Cin Cancer Res 2015;21:526-33;[14]Iqbal N，Iqbal N，Mol Biol Int 2014;2014:852748[15]Shiwang Wen et al.Oncologist.2019 Nov;24(11):e1070-e1081[16]Ying Cheng，et al.2024 AACR.CT248

 

声明：本文章代表专家个人观点，仅作为学术交流，不代表平台立场。